LES AGONISTES DU GLP-1 : UNE RÉVOLUTION MÉTABOLIQUE AUX CONSÉQUENCES FINANCIÈRES INCERTAINES

Jordan Pépin, étudiant en pharmacie (III)

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Il y a fort longtemps, les hommes des cavernes chassaient le mammouth dans la nature sauvage. Bien évidemment, il n’y avait pas toujours quelque chose à se mettre sous la dent. Ce faisant, il a dû développer des mécanismes pour stocker des réserves de graisse qui peuvent être utilisées en période de famine. Cependant, dans notre société moderne, l’abondance de ressources alimentaires a rendu ce mécanisme de survie complètement obsolète, voire une menace pour notre survie en tant qu’espèce.

L’illumination arriva dans les années 90, lorsque le Dr John Eng, endocrinologue, recherchait des enzymes chez des espèces de serpents d’un désert de l’Arizona. En effet, il étudiait le mystique monstre de Gila, dont la salive a permis de produire l’Exenedin-4 qui est le premier analogue du récepteur du GLP-1¹. Sans le savoir, il venait de percer la brèche d’une révolution en science métabolique. Et voilà ! Ce que l’on connaît maintenant sous les noms d’Ozempic, Saxenda et plusieurs autres avait été découvert. Cependant, je ne crois pas que le Dr. Eng ait mesuré toute l’ampleur de sa découverte…

Image 1 : Le fameux monstre de Gila

Dans ce texte, nous verrons, en premier lieu, certains des bienfaits de ces molécules abordées par quelques-unes des grandes études sur le sujet, certains des risques associés à ces molécules et leur plausibilité clinique, une petite incursion et réflexion sur les 2 rapports de l’INESSS sur le Wegovy dans le cadre de la prévention cardiovasculaire et puis finalement une ouverture sur le futur de l’utilisation de ces molécules dans de nouvelles indications et la faisabilité de leur utilisation à large échelle.

Les incrétines : une pluie de bénéfices !

Hormis les bienfaits reconnus pour le diabète qui ont été l’indication première de mise en marché, il y a également de nombreux avantages sur divers organes qui ont un impact sur la santé globale. Trois organes seront vus dans ce contexte, soit ceux qui sont impliqués dans le syndrome métabolique comme le cœur, le foie et le rein, ainsi que quelques mécanismes expliquant leurs bienfaits.

Bénéfices cardiovasculaires

Qui aurait cru que des molécules comme l’Ozempic pourraient contribuer à «désencrasser» le cœur! Eh bien, personne! L’intérêt de ces molécules développées strictement pour le diabète pour les maladies cardiovasculaires est venu à la suite d’études de sécurité cardiovasculaire menées afin d’exclure tout effet délétère au niveau cardiovasculaire suite au scandale de l’Avandia², un ancien médicament pour le diabète qui a démontré des signaux inquiétants quant à la pérennité du cœur.

Après consultation des résultats de la première étude à ce sujet, l’étude LEADER, nous avons tous eu la surprise quand nous avons constaté ses résultats surprenants qui montraient une réduction des MACE (Major Artery Coronary Event) de 13%³. Pour mieux vous situer, les MACE sont une manière de classifier les bénéfices d’une intervention sur le cœur dans une étude en comparant le nombre d’AVC et d’infarctus non fatals, ainsi que la mortalité cardiovasculaire entre l’intervention étudiée et celle de référence (placebo).

Image 2 : Illustration des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) dans les études de cardiologie

Pour continuer, il est surprenant de constater qu’un médicament initialement conçu pour le diabète a un impact au niveau cardiovasculaire.  Peut-être venait-on de découvrir le lien inextricable qui unit le métabolisme et la cardiologie, qui sait? Évidemment, ce ne fut pas la fin de la recherche sur le sujet, car les chercheurs étaient toujours sur leur faim. De multiples études sont venues consolider la place des agonistes du GLP-1 au niveau de leur pertinence en prévention cardiovasculaire. Pour ces études, j’ai décidé de faire un tableau résumé en utilisant la formule PICO qui permet de faire ressortir les points importants de ces études.

Tableau résumé des 4 études principales élaboré avec la méthode PICO

Étude	P (Population)	I (Intervention)	C (Comparateur)	O (Outcomes)
SUSTAIN-6 (2016)4	Diabète de type 2 et à risque CV ↑	Sémaglutide SC 0,5 ou 1 mg 1 fps	Placebo	↓ 26 % MACE
LEADER (2016)3	Diabète de type 2 et prévention secondaire	Liraglutide SC (ad 1,8 mg) DIE	Placebo	↓ 13 % MACE et ↓ 22 % de la mortalité cardiovasculaire
REWIND (2019)5	Diabète de type 2 et prévention primaire (majoritairement)	Dulaglutide SC 1,5 mg 1 fps	Placebo	↓ 12 % MACE
SELECT (2023)6	Non-diabétique, patients obèses et MCAS	Sémaglutide SC 2,4 mg 1 fps	Placebo	↓ 20 % MACE

En terminant, je crois qu’il est intéressant de s’intéresser davantage au mécanisme derrière les bienfaits observés pour cet organe qui symbolise l’amour et, je dirais même, la vie. Les récepteurs du GLP-1 et du GIP sont répartis à 2 endroits fondamentaux pour un effet sur le cœur, soit l’endothélium des vaisseaux sanguins et les 4 cavités du cœur (2 oreillettes et 2 ventricules). Dans un article que j’ai trouvé, on mentionne tout d’abord une action sur l’endothélium par augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) exerçant un effet vasodilatateur, une réduction de la production de molécules inflammatoires comme le NF-κB (sur lequel agissent les statines), une augmentation de l’imperméabilité des jonctions endothéliales empêchant la pénétration des particules de LDL et des cellules inflammatoires, ainsi qu’une diminution de la plaque d’athérosclérose⁷. Cela est en sus des bénéfices initiaux sur la perte de poids et sur le contrôle glycémique qui ont également un impact cardiovasculaire. Cependant, comme nous allons le voir plus loin, on ne risque pas d’utiliser ces molécules de sitôt, malgré leur impact… À suivre.

Bénéfices hépatiques

Un aspect un peu moins connu du syndrome métabolique est l’atteinte hépatique. On parle bien évidemment du foie gras !

Dans le contexte du syndrome métabolique, nous parlons bien sûr de la stéatose hépatique non alcoolique, mieux connue sous l’acronyme de MASH. Évidemment, c’est maintenant la forme la plus prévalente devant le fameux foie gras alcoolique. Ce qui explique cette épidémie de foie gras alcoolique est la consommation d’une quantité excessive de sucres dès un jeune âge par les enfants. En effet, un sucre nommé fructose est métabolisé de la même manière par le foie que l’alcool, donc c’est ce qui explique que l’on retrouve sensiblement la même maladie chez 2 catégories très différentes de patients⁸.

Image 3 : Différence entre la stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique

Au Canada, l’arsenal thérapeutique contre la MASH est assez faible. En effet, récemment, en 2025, Novo Nordisk a eu l’autorisation de Santé Canada pour cette indication avec le fameux Wegovy 2,4 mg. On se demande bien sûr d’où peut venir cet impact sur cette maladie de plus en plus prévalente. Deux études ont tenté d’y voir plus clair avec le foie⁹.

Premièrement, l’étude ESSENCE de phase 3 avait pour but de déterminer l’impact d’une dose de sémaglutide de 2,4 mg contre placebo chez des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique confirmée par une biopsie et avec une fibrose de stade 2 ou 3. Cela a été fait auprès de 1197 patients divisés en 2 groupes qui seront suivis pendant 240 semaines. Cependant, les résultats publiés étaient une analyse intérimaire de 800 patients après 72 semaines. La résolution de la stéatose sans progression de la fibrose est arrivée chez 62,9 % des 534 patients traités avec le sémagutide et chez 34,3 % des 266 patients dans le groupe placebo. Selon les auteurs de l’étude, ces résultats furent considérés comme significatifs¹⁰.

D’un autre côté, l’étude SYNERGY-NASH présentait un devis d’étude semblable, mais avec le tirzépatide cette fois. L’étude concernait cette fois 109 patients divisés en quatre groupes distincts et a été effectuée sur 52 semaines, car c’était une étude de phase 2. Ils ont testé des doses de 5, 10 et 15 mg de tirzépatide en comparaison avec le placebo. Les pourcentages de résolution de la stéatose hépatique sans progression de la fibrose furent de 44, 56, 62 et 10 % respectivement. L’ensemble des doses fut considéré statistiquement significatif et donc supérieur au placebo¹¹.

En conclusion, les résultats de l’étude ESSENCE et SYNERGY-NASH sont une lueur d’espoir pour les patients qui souffrent de stéatose hépatique non alcoolique à qui l’on dit qu’il n’existe aucun traitement. Je crois que l’approbation du Wegovy par Santé Canada est un premier pas dans la bonne direction pour une meilleure prise en charge de la maladie.

Bénéfices rénaux

Du côté du rein, on dit toujours : « On ne fait pas un tour de rein en un tour de main. ». Mais avec les GLP-1, nous y sommes presque. En effet, tel que mentionné précédemment, les GLP-1 auraient la possibilité de diminuer l’incidence de la néphropathie. Qu’est-ce qui a bien pu nous mettre la piste à l’oreille ? Eh bien, les études cardiovasculaires précédemment mentionnées dans le texte avaient des objectifs rénaux secondaires et ceux-ci se sont avérés positifs. Il était donc indiqué de faire des études spécifiques pour donner encore plus de poids (si vous me permettez le jeu de mots 😊) aux données préliminaires obtenues à partir des études cardiovasculaires. 

Pour se donner une meilleure idée, la principale étude actuellement disponible pour nous faire comprendre l’impact des GLP-1 sur le rein est la fameuse étude FLOW publiée dans le prestigieux New England Journal of Medicine en 2024. Le but de cette étude était de comparer l’impact d’une dose de sémaglutide 1 mg au placebo chez des patients diabétiques de type 2 ou présentant une maladie rénale chronique définie de plusieurs façons dans l’étude. Cela a été fait en divisant 3533 patients en 2 groupes et en vérifiant la survenue d’événements rénaux majeurs comme l’insuffisance rénale nécessitant la dialyse, une greffe rénale ou une baisse du DFGe en dessous de 15 ml/min, la mort de cause rénale ou cardiovasculaire ou une baisse de plus de 50 % du DFGe. La conclusion qui est ressortie de cette étude est une diminution de 24 % des événements rénaux majeurs inclus dans l’issue composite primaire, ce qui correspond à un NNT de 20 sur 3 ans. Pas trop mal!¹²

En terminant cette section, je crois qu’il y a de quoi se réjouir de ces résultats. De plus, ceux-ci semblent s’expliquer de plus en plus par la découverte de récepteurs du GLP-1 au niveau rénal. En effet, des données expérimentales ont permis de détecter leur présence dans les cellules rénales de l’artériole afférente, mais majoritairement dans les cellules des tubules contournés proximaux. L’activation de ces récepteurs a pour effets principaux de diminuer la natriurèse par inhibition des récepteurs NHE-3, une réduction de la fibrose et de l’inflammation par réduction des médiateurs inflammatoires comme le TNF et l’IL-6, une amélioration du fonctionnement de la mitochondrie par une augmentation des concentrations de glutathion et de superoxyde dismutase, etc. Comme on le remarque avec un peu de science, tout s’explique…¹³

Les incrétines : l’autre côté de la médaille…

Quand on parle de médicaments, on doit évidemment parler d’effets secondaires et les agonistes du GLP-1 ne sont pas laissés de côté. Nous nous concentrons sur 2 effets indésirables majeurs secondaires à la prise de ces médicaments. Le premier est une diminution de la masse maigre et une augmentation rapportée du cancer médullaire de la thyroïde.

Perte de masse musculaire

Quand on parle de perte de poids, on parle du chiffre inscrit sur la balance et qui indique la masse entière de notre corps. Cependant, est-ce que la masse est bonne à perdre? Eh bien, la réponse est non! Cela dépend évidemment de la composition de la masse perdue. La masse graisseuse est celle qu’il est bénéfique de perdre, car si elle s’accumule en position viscérale (sur les organes), elle aura des effets négatifs sur la santé et donc un moins bon devenir sur les maladies du syndrome métabolique cardio-rénal.

D’un autre côté, la perte de masse maigre ou de masse musculaire est un effet également observé avec les agonistes du GLP-1, mais qui est généralement observé avec la quasi-totalité des méthodes de perte de poids. Cette perte de masse musculaire est négative, car c’est celle qui permet de supporter la structure du corps et donc de ne pas tomber en sarcopénie, un état caractérisé par une perte de masse et de force musculaires.

La question que je me pose et que vous vous posez probablement est : doit-on s’empêcher d’utiliser ces molécules et donc de profiter de leurs bénéfices pour cette raison? Je crois que non.

En effet, des chercheurs ont trouvé des moyens de diminuer la perte de masse musculaire secondaire à la prise d’un agoniste du GLP-1. Voici les principales recommandations générales formulées à cet effet :

• Une consommation de 1,5 à 2 g/kg/jour de protéines devrait être consommée. Ce nombre doit être revu à la baisse pour certains patients, principalement ceux souffrant de maladies rénales;
• On recommande environ 30-40 g de protéines par repas;
• Les sources de protéines choisies devraient être composées d’une bonne quantité d’acides aminés ramifiés, parmi lesquels se trouvent la leucine, l’isoleucine et la valine;
• Les protéines maigres devraient être privilégiées comme elles sont considérées comme de meilleure qualité;
• 2 séances d’entraînement en résistance d’environ 30 minutes par semaine;
• 150 à 300 minutes d’activité physique modérée sont recommandées par semaine;
• Réduire le temps de sédentarité en intégrant du mouvement tout au long de la journée.

Image 4 : Résumé visuel des recommandations pour diminuer la perte musculaire avec les GLP-1

En conclusion, je crois que le mot d’ordre est qu’il peut être irréaliste, voire impossible, de mettre en œuvre tous ces changements en une seule journée. En effet, il faut le faire progressivement pour que les changements soient permanents. De plus, l’application des trucs est une motivation supplémentaire selon moi, comme ce sont pour la plupart de bonnes habitudes de vie utiles pour la prévention des maladies chroniques.¹⁴

Cancer médullaire de la thyroïde

Le fameux cancer médullaire de la thyroïde! Quel est le signal d’alarme qui en a fait une contre-indication à l’usage chez l’homme? Eh bien, l’histoire a commencé avec les études de toxicologie chez le rat et la souris qui nous ont montré une hyperplasie ou des tumeurs des cellules C de la glande thyroïde. Cependant, faut-il s’en inquiéter outre mesure? Selon le rapport de revue systématique du Clayman Thyroid Center, il ne faudrait pas s’inquiéter tant que ça, bien que des précautions soient de mise chez certains patients.

Premièrement, on mentionne que l’incidence du cancer médullaire de la thyroïde représente seulement 3 ou 4 % des cas de ce type de cancer. Donc il faut être prudent avant de décréter une contre-indication à l’utilisation des GLP-1 avec un diagnostic de cancer de la thyroïde, car les bénéfices métaboliques perdus peuvent être importants.

Deuxièmement, on mentionne la présence d’une étude d’association qui présenterait une augmentation des diagnostics de cancer de la thyroïde chez cette population. Cela est, selon leur analyse, dû à un biais de détection. Ce biais est dû au Black box de la FDA elle-même. En effet, les patients qui prennent un agoniste du GLP-1 se font plus dépister pour ce type de cancer, donc plus de cas de nodules bénins sont trouvés.

Troisièmement, ce centre dit suivre plus de 2000 patients par an et ne pas avoir vu de cas de cancer médullaire de la thyroïde causé à la suite de l’introduction d’un agoniste du GLP-1. Cela a de quoi nous rassurer encore plus, bien que ce ne soit pas le niveau d’évidence standard que nous recherchons normalement.

Je crois qu’à la lumière des conclusions de ce rapport, il faut, certes, demeurer prudent devant un diagnostic de cancer de la thyroïde chez un patient voulant utiliser ce type de molécules. Cependant, il ne faut pas la mettre au rencart trop vite vu ces bénéfices importants. Je suis d’avis que le meilleur moyen d’assurer la sécurité dans ce genre de situation est de valider le diagnostic avec le prescripteur.¹⁵

L’INESSS dit stop au Wegovy !?

L’INESSS, quel organisme rabat-joie ! En effet, ils ont refusé la couverture du Wegovy pour la prévention cardiovasculaire pour la deuxième fois pas plus tard que février 2026. Mais quelle est la raison d’être de l’INESSS? Cet organisme a pour rôle d’assurer l’usage optimal des médicaments en faisant des recommandations au ministre sur les médicaments qui devraient être remboursés par la RAMQ et publie aussi ses « célèbres » guides d’usage optimal. Dans le cas présent, il traitait de la fameuse question de savoir si le remboursement du Wegovy pourrait économiser de l’argent au gouvernement du Québec en hospitalisation pour des événements cardiovasculaires. L’évaluation des rapports coûts-bénéfices des médicaments est une discipline que l’on nomme pharmacoéconomie. Dans cette section, regardons ensemble ce que mentionnaient ces 2 rapports.

Rapport # 1

Tout d’abord, la première expertise faite par l’INESSS fut rendue publique en novembre 2025 et avait pour objectif d’évaluer la pertinence du Wegovy dans la prévention secondaire des événements cardiovasculaires chez les personnes avec un IMC supérieur ou égal à 27.

Pour émettre leur recommandation, les experts de l’INESSS se sont basés principalement sur les données de l’étude SELECT discutées plus haut. L’étude portait sur des patients non diabétiques avec une maladie cardiovasculaire active et un IMC supérieur ou égal à 27, ce qui était la cible demandée dans l’indication.

Au terme d’un suivi de 40 mois, le sémaglutide a affiché un NNT de 67 sur l’indice composite des principaux événements cardiovasculaires majeurs (MACE). Cependant, l’étude n’a pas démontré de différence statistiquement significative sur la mortalité cardiovasculaire. De plus, les cliniciens consultés dans le cadre du rapport ont mentionné qu’un suivi de 40 mois ne permettait pas d’évaluer l’efficacité à long terme du sémaglutide.

L’autre critique apporté à cette étude est un traitement non optimal de l’insuffisance cardiaque et de néphropathie et de SGLT2, ce qui surestime potentiellement l’efficacité du Sémaglutide.

D’un autre côté, l’indication ne faisait pas l’exclusion des patients diabétiques, donc les évaluateurs de l’INESSS se sont rabattus sur les données de l’étude SUSTAIN-6 et ont observé une réduction similaire des événements cardiovasculaires avec une dose de sémaglutide de 1 mg. L’INESSS mentionne, donc qu’il est impossible de justifier le coût supérieur du Wegovy 2,4 mg par rapport à l’Ozempic 1 mg pour cette indication, tout en mentionnant le caractère exploratoire de l’étude SUSTAIN-6 dû à son faible nombre de patients.

Du côté économique, l’INESSS estime les dépenses supplémentaires de la RAMQ pour cette molécule uniquement à 373 M$ sur 3 ans pour 50 470 patients et 560 événements cardiovasculaires évités au cours de la même période. Cependant, elle prévoit que les parts de marché de Sémaglutide augmenteront et finiront par atteindre environ 996 M $ sur 5 ans, tout en mentionnant que ses chiffres sont très approximatifs.¹⁶

Rapport # 2

En second, la deuxième expertise de l’INESSS est arrivée quelques mois plus tard, soit en février 2026. Elle portait sur l’amélioration du profil cardiométabolique de patients avec un IMC supérieur ou égal à 35 et présentant une ou plusieurs comorbidités liées au poids.

La majorité des données utilisées pour l’évaluation provenait du programme d’étude STEP qui évaluait des patients avec un IMC supérieur ou égal à 30 ou 27, selon la branche de l’étude considérée.

Parmi les paramètres métaboliques considérés, seule la pression artérielle fut diminuée de façon significative avec des diminutions situées entre 5 et 10 mmHg, mais jugée modeste par les cliniciens consultés qui l’attribuaient principalement à la perte de poids des patients. Cependant, ils ont souligné qu’ils ne s’attendaient pas à voir ce genre de diminution, car seulement 35% des patients de ce programme d’étude étaient hypertendus.

Les autres paramètres métaboliques considérés étaient de nature exploratoire dans ces études qui visaient principalement la perte de poids, donc ceux-ci ont été considérés comme moins pertinents pour donner de la crédibilité à cette indication de remboursement.

Les cliniciens consultés par l’INESSS ont, par ailleurs, déplorés l’absence d’analyse de l’incidence de l’apnée du sommeil, une comorbidité importante chez les patients en surpoids, de l’impact sur les événements cardiovasculaires et un traitement des patients qui n’étaient pas optimisé et donc pouvant surestimer l’effet du Sémaglutide.

En terminant, l’INESSS n’a pas jugé bon de faire une analyse économique pour cette demande vu la faiblesse des données scientifiques fournies par le fabricant pour l’indication demandée.¹⁷

En résumé

En rétrospective, l’INESSS a rendu 2 décisions controversées du point de vue des patients, mais pleinement justifiées du point de vue du remboursement. En effet, dans le premier rapport publié, nous voyons que le prix demandé n’est pas justifié même si on démontre une certaine efficacité du produit. Dans le deuxième, on ne considère même pas les données assez solides pour fournir une analyse économique pour l’indication demandée. La question que je me pose en terminant est : « Est-ce que l’INESSS reverra sa position avec l’arrivée de l’Ozempic générique au Québec (essentiellement la même molécule que dans le Wegovy) ?

Conclusion

En résumé, nous avons pu observer dans ce récit que cette famille de molécules qui a été découverte dans la nature avait beaucoup plus de secrets que l’on ne s’y attendait. En effet, dans ce texte, nous avons discuté de la manière dont un extrait de venin de serpents a pu produire une substance qui a autant de bienfaits pour l’organisme humain.

Nous avons, tout d’abord, parlé des bénéfices cardiovasculaires qui semblent être les mieux démontrés, mais également des bénéfices au niveau hépatique et rénal qui commencent à se dévoiler progressivement.

D’un autre côté, nous avons vu que toute bonne chose n’est pas dépourvue de désavantages… Parmi les points négatifs dont je voulais discuter, j’ai retenu la fameuse sarcopénie qui arrive avec la majorité des formes de perte de poids et évidemment la contre-indication en présence de cancer médullaire de la thyroïde ou d’antécédents.

Comme dernier point abordé au cœur de l’article, j’aborde les raisons derrière le non-remboursement du Wegovy pour la prévention cardiovasculaire par l’INESSS. Espérons que l’arrivée de l’Ozempic générique fasse tomber le prix comme barrière à l’accès à cette médication. Comme il fut possible de le remarquer, ce n’est pas parce qu’un médicament démontre des bénéfices dans une étude qu’il faut automatiquement le rembourser à tout le monde. Pour clore cet article, il sera intéressant de voir où nous mèneront ces molécules dans les prochaines. Dans mes dernières recherches, on parlera d’une utilisation pour traiter les troubles de dépendance à la cocaïne¹⁸. On souhaite que cette molécule soit une autre arme accessible dans notre coffre à outils pour atteindre une bonne santé!

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Références:

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