Par Antoine Thibault
Cet article a été publié dans l’édition d’hiver 2024
Comme le gain de contrôle du feu par l’homme – qui ne pouvait être que fortuit – la technologie humaine a souvent été propulsée par des erreurs, par des divergences de parcours et par des aléas. Quelle que soit leur origine, il y a beaucoup à apprendre de ces « Eurêkas! » hasardeux qui sont parfois devenus le coryphée d’un tout nouveau courant de pensée ou d’une toute nouvelle branche scientifique. Où en serions-nous si Fleming n’avait pas découvert la pénicilline; si on n’avait pas heurté l’Amérique du Nord en voulant se rendre à l’Inde ou si Hitler avait été accepté à l’Académie des Beaux-Arts de Vienne* ? Comme le démontre ce dernier évènement, les leçons qu’on en retire possèdent malheureusement parfois une lourde charge à porter pour la société. Une situation désolante, mais ô combien intéressante pour ses retombées sur le domaine de la pharmacie est la commercialisation de la thalidomide durant la seconde moitié des années 1950. Cette molécule est à la cause d’anomalies congénitales chez plus de 10 000 enfants à cause d’un manque de régulation de sa distribution et de sa prescription [1]. Explorons une période tout aussi marquante que délicate de l’histoire médicolégale.
*Eric-Emmanuel Shmitt fait d’ailleurs une brave analyse de cette question dans son roman La Part de l’autre.
Pour bien comprendre l’enjeu
D’entrée de jeu, il est important de comprendre les progrès scientifiques et la législation qui ont précédé la crise de la thalidomide. D’un côté, les années 1950, malgré d’être marquées d’un climat d’après-guerre tendu, sont un moment d’effervescence au niveau pharmaceutique. En effet, la pénicilline, dont le mystère a été élucidé quelques décennies plus tôt, ne débute sa commercialisation qu’en 1942. Elle est alors un atout substantiel au contrôle des infections durant la Seconde Guerre mondiale [2]. Facilitée par les progrès en chimie organique de la même décennie [3], une sorte de « ruée vers l’antibiotique » est enclenchée menant, entre autres, à la céphalosporine en 1948 [2]. En parallèle, de 1950 à 1980, sans les technologies de criblage* à haut débit actuelles, la recherche des médicaments relevait davantage du hasard et leur examen d’innocuité était généralement restreint au milieu in vivo [2]. Toutefois, on observe une hausse du potentiel de synthèse de molécules actives et le paradigme envers les médicaments est modifié. On parle alors de « drogues miracles » dont les potentiels sont surestimés [3].
*En pharmacochimie, un criblage est « une méthode d’investigation permettant d’effectuer un tri […] parmi des substances naturelles ou synthétiques […] dans la perspective de la recherche d’un médicament. » (Encyclopaedia Universalis)
D’un autre côté, mais intimement lié à cette nouvelle foi octroyée au traitement pharmacologique, le cadre de régulation de la distribution de médicaments et les mesures mises en place pour assurer leur sécurité d’administration possèdent plusieurs lacunes. Par exemple, aux États-Unis et au Royaume-Uni, aucun système conventionnel de compilation des effets secondaires n’existait avant la réforme occasionnée par le retrait précipité du marché de la thalidomide [1]. En outre, la Federal Drug Administration (FDA) des États-Unis s’octroyait une période très courte de sursis d’une durée de 60 jours pour l’approbation de la mise en marché d’un médicament. Au-delà de cette période, le médicament était automatiquement approuvé et pouvait être distribué [1]. Aussi, au Canada – tout comme dans la plupart des pays développés dont notre voisin américain – la distribution d’échantillons gratuits d’un médicament pouvait s’effectuer sans prescription et sous peu de surveillance du gouvernement [4].
En somme, avant la crise de la thalidomide, un enthousiasme naïf (ou une négligence de la part des industries pharmaceutiques) encadrait le développement de nouveaux médicaments. Combiné à un manque d’influence et de pouvoir du côté des entités ayant le devoir d’éviter une commercialisation non sécuritaire, la thalidomide a voyagé dans 46 pays cumulant une trentaine de noms différents [1]. Elle a été aussi élusive que la voleuse en rouge Carmen Sandiego !
La pharmacologie de la thalidomide
Il est maintenant temps de discuter de la thalidomide en soi. Cette molécule possède un historique pharmacologique sinueux et une panoplie d’effets biologiques. Pourquoi cet analogue stéréochimique du glutéthimide a-t-il été mis en marché ? Quand la stéréochimie d’un médicament devient-elle importante ? Comment la thalidomide engendre-t-elle ses effets pharmacologiques ? Comment cette molécule interagit-elle avec le corps humain ? Quels sont les effets secondaires du médicament ? Accrochez-vous ! Les prochains paragraphes suffiront pour répondre à toutes vos questions sur le monde microscopique de ce médicament controversé.
Premièrement, la thalidomide a d’abord été commercialisée pour ses effets sédatifs par la compagnie pharmaceutique allemande Chemie Grünenthal en 1957 [1]. Elle était une alternative aux barbituriques et ses études de toxicité ont fait d’elle un choix prometteur permettant d’induire un état hypnotique désiré chez le patient sans risque de dépendance [5]. Rapidement, ses indications thérapeutiques se sont multipliées et la thalidomide pouvait alors servir au traitement antiviral, notamment comme ingrédient dans la préparation Grippex [6], et au soutien antinauséeux chez la femme enceinte [1].
Deuxièmement, la thalidomide existe en mélange racémique de deux énantiomères* R et S (voir figure 1) [5]. Une stéréochimie définit la capacité qu’a une molécule à disposer ses atomes et ses groupements d’atomes dans l’espace ce qui modifie certaines de ses propriétés physicochimiques (Larousse). En résumé, alors qu’on croyait servir un seul médicament, d’un point de vue pharmacologique, on en servait en fait deux! Alors que l’énantiomère S est un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale** (TNFα) [5] et à l’origine des effets tératogènes*** [6], c’est l’énantiomère R qui engendre des effets sédatifs [5].
Peut-on alors attribuer le manque de considération de ce phénomène à la crise de la thalidomide ? Bien que son analyse aurait permis de déceler les véritables problèmes reliés à l’usage du médicament chez la femme enceinte, comme la molécule subit une interconversion rapide dans un milieu physiologique entre la forme R et S, on ne peut pas affirmer que c’est cette négligence qui est la cause principale du désastre [5].
*Un énantiomère consiste en l’image miroir et non superposable à elle-même d’une molécule. (Le Robert) **Le TNFα joue un rôle important dans la réponse inflammatoire et la régulation de la vie cellulaire. (Wang X et Lin Y, 2008) ***Le terme tératogène qualifie une molécule qui peut causer des malformations chez l’embryon. (Le Robert)
Troisièmement, le médicament subit plusieurs transformations dans le corps humain, dont son interconversion stéréochimique. Effectivement, il est instable en milieu aqueux ce qui occasionne un métabolisme non enzymatique maintes fois supérieur au métabolisme hépatique qu’il subit [5, 7]. En somme, moins de 1 % du médicament est éliminé sous forme inchangée dans l’urine. Aussi, il semblerait que cette biotransformation soit dépendante de l’espèce [5]. Sa pharmacocinétique est dose- dépendante et son potentiel thérapeutique se situe généralement dans un écart de dose journalière entre 100 et 400 mg [7]. Ces informations sont pertinentes, car le médicament est encore prescrit de nos jours sous le nom Thalomid pour le traitement du myélome multiple [5] qui est un type de cancer des globules blancs.
Quatrièmement, le médicament possède certains effets secondaires rapportés comme des déficits cellulaires de la moelle épinière, une bradycardie, de l’hypotension, de la constipation, des malformations de l’embryon (surtout une phocomélie*) et une neuropathie périphérique. Ce dernier trouble est particulièrement important, car il est le premier à avoir été documenté et cette initiative a contribué à réduire les effets de la thalidomide, notamment aux États-Unis grâce à une pharmacologiste travaillant au FDA, Dr. Frances Kelsey.
*La phocomélie est le l’atrophie des membres, qui semblent alors s’insérer dans le tronc à leur racine. (Académie nationale de médecine)
Un développement annonciateur d’une retombée désastreuse
Pour continuer, comme indiqué plus haut, la thalidomide a été commercialisée en premier par la compagnie basée en Allemagne Chemie Grünenthal. Cependant, ce n’est pas à cet endroit que la molécule vivait ses premiers ébats, car elle a été synthétisée par la compagnie suisse CIBA en 1953 [5]. Cette dernière a toutefois abandonné le principe actif et c’est en 1957 qu’il a refait surface sous le nom Contergan [6]. Il a aussi servi dans le sirop pour la toux Grippex [1].
L’étude d’innocuité du médicament a été effectuée chez des souris par Chemie. Ces derniers, en constatant la toxicité quasi inexistante chez l’animal, ont conclu que le médicament est sécuritaire [1]. Au Royaume-Uni, sous le nom Distaval, c’est la Distillers Company Biochemicals qui commercialise le médicament en déclarant qu’il est «sans effets secondaires sur la mère ou l’enfant»* [1]. Il faut admettre que les études sur plus d’une espèce animale, sur les animaux en gestation et sur les humains n’étaient pas coutume à cette époque. Ces changements dans la législation sont en fait intimement reliés au scandale dont il est question [1].
C’est environ deux ans plus tard que le médicament qui a été propulsé dans les pharmacies commence à inquiéter les médecins qui le prescrivent et les obstétriciens [1, 6]. Il suscite promptement leurs réactions.
*Traduction libre de l’auteur
La crise de la thalidomide
La neuropathie périphérique associée à l’usage à long terme de la thalidomide est le premier signe que le médicament n’est pas sans conséquence à son usage. Cette dernière est soulignée par le Dr Alexander L. Florence et est caractérisée par une sensation de piqûre d’aiguille au niveau des mains et des pieds des patients [1]. Cette sensation s’atténue sans disparaître après l’arrêt du médicament.
Pour ce qui est de ses effets tératogènes, il en revient au Dr William McBride, un obstétricien pratiquant à Sydney, de reconnaître, après 3 cas rapprochés de phocomélie (ses seuls en carrière), que quelque chose clochait [6]. Il fait retirer la thalidomide de la Women’s Hospital le 13 juin 1961 et essaie d’effectuer des expériences sur les animaux de son côté. Il manque toutefois d’expertise et ceux-ci ne sont pas concluants. Dr McBride, dans une lettre au journal anglais The Lancet, fait publier, le 16 décembre 1961, le premier rapport du potentiel tératogène du médicament [6].
Enfin, par l’effet cumulé de toutes ses pressions et preuves préoccupantes, la thalidomide est retirée du marché par Chemie et Distillers le 2 décembre 1961. Au Canada, il faut attendre le 2 mars 1962 pour que la compagnie américaine Richardson-Merrell le retire [8]. Fâcheusement, ce n’est qu’après son retrait que les premiers tests du médicament sur la grossesse ont été entrepris [6].
Aux États-Unis, comme mentionné précédemment, la thalidomide n’a jamais été commercialisée grâce au Dr Kelsey. Le médicament a tout de même été distribué sous la forme d’échantillons gratuits sur le sol nord-américain, et on estime sa portée à 20 000 patients [6]. C’est le constat du manque de contrôle des institutions gouvernementales sur les actions des industries pharmaceutiques qui engendrera plusieurs modifications législatives.
Les contrecoups législatifs
Pour prévenir la récidive de tragédies de la sorte, les gouvernements ont rapidement approuvé plusieurs amendements aux lois régulant les drogues. Au Canada, on a ajouté une règle interdisant la distribution d’échantillons sans prescription [4]. Il a toutefois fallu attendre à l’an 2013 avant que le gouvernement se procure le droit de retirer individuellement un produit du marché [4].
Les États-Unis se sont équipés de l’amendement Kefauver-Harris le 10 octobre 1962 [1]. Entre autres modifications, on y trouve l’augmentation de période de sursis d’approbation de 60 à 180 jours, le droit de réglementer la publicité et le renforcement des tests précliniques et cliniques nécessaires pour faire la preuve de l’innocuité.
Pour terminer, en raison de la crise de la thalidomide, les médicaments développés sont plus sécuritaires et réglementés. Plusieurs tests dont ceux de tératogénicité ont été ajoutés [1].
Ce qu’il faut en tirer
En résumé, la thalidomide est un médicament ayant été commercialisé de 1957 à 1962 mondialement en tant que sédatif, antiviral et antiémétique. Chez la femme enceinte, ses effets tératogènes insoupçonnés et négligés ont entraîné des malformations dont la phocomélie chez plus de 10 000 enfants. Le médicament a été commercialisé 2 ans avant que les effets secondaires de neuropathie périphérique et de malformation congénitale commencent à lui être attribués par plusieurs médecins dont les docteurs Alexander Leslie Florence au Royaume-Uni et William McBride en Australie. L’ampleur de l’atteinte chez les nouveau-nés dépend de la date de début de commercialisation et de la portée du médicament en fonction de l’encadrement alors en vigueur dans le pays correspondant. En rétrospective, les instances gouvernementales ont grandement raffermi leur pouvoir sur la commercialisation et la distribution des médicaments.
Pour conclure, il est naturel de se demander si des cas similaires pourraient se produire… Si les nouvelles mesures mises en vigueur permettent réellement de prévenir des catastrophes de la sorte… Malheureusement, un cas similaire à la portée supérieure est survenu avec le rofécoxib, un anti-inflammatoire non stéroïdien commercialisé sous le nom Vioxx par Merck en 1999 [9]. On attribue au médicament d’avoir causé des évènements cardiovasculaires chez plus de 30000 patients médicamentés avec le rofécoxib. On accuse la compagnie d’avoir tenu un voile sur ces effets secondaires qui avaient été rapportés durant les études cliniques [9]. En extrapolant, il est possible de dire que les règlements fonctionnent afin de mettre à l’épreuve l’innocuité, mais que ce concept est peut-être trop dépendant de la transparence de la compagnie et qu’il aurait besoin d’une redéfinition.
RÉFÉRENCES
[1] KINGSLAND J. HOW THE THALIDOMIDE SCANDAL LED TO SAFER DRUGS. 15 DÉC 2020 [CITÉ LE 22 MARS 2024]. DANS : MEDICAL NEWS TODAY [EN LIGNE]. BRIGHTON (UK) : HEALTHLINE MEDIA UK. C2024 [ENVIRON 10 ÉCRANS]. DISPONIBLE : HTTPS://WWW.MEDICALNEWSTODAY.COM/ARTICLES/HOW-THE- THALIDOMIDE-SCANDAL-LED-TO-SAFER-DRUGS#KEY-REGULATORY-REFORMS
[2] PINA AS, HUSSAIN A ET ROQUE ACA. AN HISTORICAL OVERVIEW OF DRUG DISCOVERY. DANS : ROQUE ACA. LIGAND-MACROMOLECULAR INTERACTIONS IN DRUG DISCOVERY. METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, VOL 572. TOTOWA (NJ) : HUMANA PRESS; C2010. 290 P. 3-12.
[3] UCI SCHOOL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCE [EN LIGNE]. IRVINE (CA) : WORDPRESS; C2023. A SHORT HISTORY OF DRUG DISCOVERY [CITÉ LE 6 AVRIL 2024]; [ENVIRON 1 ÉCRAN]. DISPONIBLE : HTTPS://PHARMSCI.UCI.EDU/A-SHORT-HISTORY-OF-DRUG-DISCOVERY/
[4] HERDER M, GIBSON E, GRAHAM J, LEXCHIN J ET MINTZES B. REGULATING PRESCRIPTION DRUGS FOR PATIENT SAFETY: DOES BILL C-17 GO FAR ENOUGH ? CMAJ. 2014; 186(8): E287-E292. DOI : 10.1503/CMAJ.131850
[5] REHMAN W, ARFONS LM ET LAZARUS HM. THE RISE, FALL AND SUBSEQUENT TRIUMPH OF THALIDOMIDE: LESSONS LEARNED IN DRUG DEVELOPMENT. THER ADV HEMATOL. 2011; 2(5) : 291-308. DOI: 10.1177/ 2040620711413165
[6] BOTTING J. THE HISTORY OF THALIDOMIDE. ANIMALS AND MEDICINE : THE CONTRIBUTIONS OF ANIMAL EXPERIMENTS TO THE CONTROL OF DISEASE. CAMBRIDGE (UK) : OPEN BOOK PUBLISHERS; 2015. 209 P. 183-198.
[7] THALIDOMIDE. DANS : WOLTERS KLUWER. LEXI-DRUGS [EN LIGNE]. ALPHEN-SUR-LE-RHIN (NL) : WOLTERS KLUWER; 2024 [MODIFIÉ LE 6 AVRIL 2024; CITÉ LE 6 AVRIL 2024].
[8] ASSOCIATION CANADIENNE DES VICTIMES DE LA THALIDOMIDE. MONTRÉAL (CA) : [DATE INCONNUE]. THE CANADIAN TRAGEDY [CITÉ LE 6 AVRIL 2024]; [ENVIRON 6 ÉCRANS]. DISPONIBLE: HTTPS://THALIDOMIDE.CA/EN/THE-CANADIAN-TRAGEDY/
[9] KRUMHOLZ HM, HINES HH, ROSS JS, PRESLER AH ET EGILMAN DS. WHAT HAVE WE LEARNT FROM VIOXX ? BMJ. 2007; 334(7585) : 120-123. DOI : 10.1136/BMJ.39024.487720.68
L'Impharmation 
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