Par Jean-Simon Barrette, Laurie Lavergne et Neha Patel pour le comité de Santé mentale du CIÉPUL
Révisé par Louis Plourde, PhD et collaborateurs
Cet article a été publié dans l’édition d’hiver 2023
Les substances psychédéliques sont connues depuis longtemps pour leurs effets au niveau du système nerveux central (SNC). La psilocybine fait partie de cette classe de molécules. Celle-ci est contenue dans les champignons dits « magiques », dont l’utilisation est très ancienne notamment dans le cadre de rituels en Amérique Centrale et du Sud. [1] Malgré les appréhensions populationnelles actuelles, il existe aussi des visées thérapeutiques. Cet article abordera l’utilisation des substances psychédéliques, plus particulièrement la psilocybine. Le mécanisme d’action de la molécule, ses possibles indications dans une approche thérapeutique et les diverses notions d’efficacité et de tolérance rapportées dans la littérature scientifique seront discutés.
La psilocybine est une tryptamine produite principalement, par les champignons du genre Psilocybe. Lorsqu’elle est prise par voie orale, elle est déphosphorylée par l’environnement acide de l’estomac, ce qui mène à la formation de son métabolite actif, soit la psilocine. Des phosphatases alcalines et des estérases non spécifiques de l’intestin, des reins et, possiblement, du sang contribuent aussi à la transformation en psilocine. Cette dernière peut traverser la barrière hémato-encéphalique. [2] Le mécanisme d’action de l’effet antidépresseur n’est pas bien caractérisé à ce jour. Au SNC, la psilocine interagit avec plusieurs récepteurs à la sérotonine (5-HT). Plus particulièrement, elle est un agoniste du récepteur 5-HT2A. [3] Le mécanisme d’action proposé est que l’activation de ce récepteur engendrerait une augmentation du glutamate relâché dans la région corticale. Ce glutamate entraînerait l’activation des récepteurs NMDA et AMPA, ce qui causerait la stimulation de la neuroplasticité cérébrale (via le « brain derived neurotrophic factor » (BDNF) et le facteur de transcription c-Fos). La psilocine aurait aussi un effet sur d’autres récepteurs non sérotoninergiques, mais ses effets antidépresseurs et anxiolytiques seraient médiés via l’activation des récepteurs 5-HT2A. Cela occasionnerait une dérégulation temporaire du « mode par défaut » et d’autres centres de contrôle avec connectivité dense, engendrant un état de plasticité neuronale – entropique, non contraint, malléable et hyper-associatif – qui permettrait la révision de distorsions cognitives et de traits rigidifiés et/ou pathologiques; une action thérapeutique qui entraînerait, potentiellement, une intégration plus saine des processus mentaux et du sensorium [3,4].
L’utilisation de la psilocybine (et des drogues psychédéliques en général), dans un cadre thérapeutique, n’est pas une pratique courante au Canada. En fait, en ce moment, sans une dérogation de la loi obtenue par un prescripteur ou un chercheur, il n’est pas possible d’utiliser la psilocybine. Cela étant dit, plus d’une centaine de patients ont reçu une thérapie assistée par la psilocybine depuis l’été 2020 (pour soigner une détresse existentielle en fin de vie). Ainsi, il y a diverses indications en santé mentale qui ont été étudiées. Il est à noter qu’il existe cependant une grande variabilité dans les études tant au niveau des objectifs, des substances, des méthodes que des critères de sélection des patients. Certaines études sont de plus grande envergure alors que d’autres ont beaucoup de limitations, de biais et de conflits d’intérêts. Certaines ont tenté d’évaluer l’efficacité de substances psychédéliques dans les troubles d’utilisation de substances alors que d’autres ont misé sur son utilisation en dépression. [5] Un certain nombre d’études seront brièvement présentées.
Un essai clinique de phase 2 randomisé en double aveugle a été effectué. Ce dernier consistait à donner une seule dose de psilocybine dans un trouble dépressif caractérisé réfractaire. L’évaluation était effectuée en utilisant l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS). Elle comportait trois groupes avec traitement à la psilocybine. Le groupe placebo a reçu un 1 mg de psilocybine. Cette dose correspond à une microdose puisqu’elle est sous le seuil perceptible, ce qui équivaut à un placebo. Le deuxième groupe a reçu une dose de 10 mg puis le dernier groupe a reçu une dose de 25 mg. L’étude comprenait un nombre total de 233 patients souffrant de dépression sévère pour lesquels une comparaison pré et post-traitement a été effectuée (avec l’échelle MADRS). Il y a eu une diminution significative du score dans les trois groupes de patients. Il est intéressant de noter que cette dernière est supérieure dans le groupe de 25 mg (−12.0±1.3) à celle du groupe de patients ayant pris une dose de 10 mg (−7.9±1.4) et à celui ayant consommé 1 mg de psilocybine (−5.4±1.4). Cependant, il est important de mentionner, malgré que cette évaluation ait été effectuée 3 semaines post-traitement, l’effet ne semble pas avoir persisté dans le temps pour tous. En effet, lors d’une deuxième évaluation 12 semaines post-traitement, la réponse au traitement n’a malheureusement persisté que pour une minorité des patients. En effet, dans le groupe de patients recevant une dose de 25 mg, 20% d’entre eux ont eu un effet thérapeutique résiduel alors que ce pourcentage diminue à 5% pour les patients ayant pris 10 mg de psilocybine et 10% pour ceux dans le groupe de 1 mg. [6]
Une autre utilisation possible de la psilocybine est dans le contexte de détresse existentielle en fin de vie. La psilocybine est une option thérapeutique intéressante considérant que les traitements contre l’anxiété et la dépression dits classiques ont un délai d’action non négligeable. Ainsi, certaines études se sont penchées sur l’utilisation de la psilocybine dans ce contexte. Il est à noter que le nombre de participants était assez faible. Ainsi, il s’élevait à 12 pour l’étude de Grob et al (2011), à 29 pour Ross et al (2016) et à 51 pour Griffiths et al. (2016). [7] Les trois études avaient une conclusion similaire, soit que la psilocybine pourrait être efficace dans ce contexte, mais plus d’études seraient nécessaires pour, entre autres, clarifier les doses requises. Dans l’étude de Grob et al, celle de Griffiths et al ainsi que celle de Ross et al., une différence significative avait été remarquée dans le groupe qui avait reçu la psilocybine. Ainsi, certains patients avaient reçu une dose de 0.2 mg/kg alors que d’autres avaient pris 250 mg de niacine. Il est à noter que la niacine fut utilisée comme placebo actif et que la dose de 0.2 mg/kg (4mg/70kg) est assez modeste, comparativement à la dose élevée utilisée dans les études de Griffiths et al. et de Ross et al. (21-30mg/70kg), qui est équivalente à environ 5 g de champignons magiques. Ainsi, dans le groupe ayant pris la psilocybine, il y a eu une diminution du score mesuré par l’Inventaire de Dépression de Beck.
Un essai contrôlé randomisé double aveugle (N = 93) avait comme objectif d’évaluer l’effet de deux doses de psilocybine sur la consommation élevée d’alcool. Une différence a été remarquée entre le groupe contrôle (diphenhydramine 50 mg (antihistaminique agissant à titre de placebo actif) à la première séance puis dose de 50-100 mg pour la deuxième) et le groupe expérimental (25 mg/70 kg de masse corporelle de psilocybine à la première séance suivi d’une dose établie selon le protocole). Durant la deuxième séance, les patients du groupe expérimental ont reçu 30mg/70kg ou 40mg/70kg de psilocybine, dépendamment de leur résultat sur le Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) après la première séance. Il est important de noter que dans les deux groupes, les patients étaient suivis en psychothérapie. Selon cette étude, il semble y avoir une diminution de la consommation d’alcool plus significative pour les patients traités avec la psilocybine que ceux qui faisaient partie du groupe contrôle. Cela étant dit, cette étude présentait de nombreuses limitations dont un biais d’interprétation découlant du fait que le double aveugle n’ait pu être maintenu. [8] Tel que mentionné plus tôt, il y a une grande divergence dans les différentes études. Il est difficile de comparer ces dernières entre elles. Davantage d’études seraient requises afin de mieux standardiser l’utilisation de la psilocybine dans un contexte thérapeutique, mais il demeure pertinent d’explorer les différentes études qui ont tenté d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la substance.
Selon les données probantes actuelles, la réaction des participants à cette molécule est très variable. Certaines études déclarent que la psilocybine est généralement bien tolérée et d’autres, non [6]. Cette divergence d’idées peut venir du fait que la méthodologie des études lues diffère et que les études concernées ont employé des doses différentes de la molécule (1 mg, 10 mg et 25 mg). Il est certain qu’il y a un écart considérable entre 1mg/70kg, dose très faible agissant comme placébo, et 25-40mg/70kg, dose qui occasionne une expérience psychédélique profonde et transformatrice (souvent qualifiée de « mystique » ou « océanique »)! De cela, il est possible de convenir que l’apparition des effets secondaires est influencée par la dose administrée. Les effets indésirables principalement rapportés sont les suivants : maux de tête, nausées, fatigue, insomnie et étourdissements. Cela étant dit, le principal risque est le « bad trip », ce qui correspond à une expérience difficile ou dysphorique est dominée par des sentiments d’anxiété, de désorientation, de confusion et/ou de paranoïa, de dépersonnalisation et/ou de déréalisation, qui culmineraient occasionnellement en une peur intense d’être en train de mourir ou de « perdre la tête ». Selon la littérature, ces effets étaient plus présents lorsque la dose administrée était élevée (25 mg > 10 mg > 1 mg). Dans le cas de l’article de Goodwin et al, 2022, les effets secondaires de ce produit à de fortes doses (ici, le 25 mg) se manifestaient rapidement comparativement aux doses inférieures (ici, le 1 et le 10 mg). [6]
En résumé, il reste beaucoup à découvrir sur la psilocybine et ses effets. Le mécanisme d’action n’est pas clairement élucidé, mais il semblerait que son effet antidépresseur soit médié par le récepteur 5- HT2A. Plusieurs indications de traitements semblent possibles. D’ailleurs, Santé Canada reconnaît déjà plusieurs bénéfices cliniques prometteurs de la psilocybine. De plus grandes études pourraient être nécessaires pour convaincre les cliniciens. En effet, les données retrouvées dans la littérature scientifique actuelle se limitent à un nombre restreint de participants (N faible). Dans cette optique, des études impliquant des populations plus vastes, diversifiées et de longues durées seront de mise pour interpréter la réelle valeur de cette molécule dans un contexte thérapeutique. Il semble y avoir un intérêt grandissant pour l’utilisation de substances comme la psilocybine. Il est certain que la curiosité scientifique est de mise lorsqu’il est question d’explorer de nouvelles avenues thérapeutiques. Cela étant dit, l’utilisation de substances classiquement moins utilisées dans le domaine pharmaceutique ou médical implique de devoir sortir des sentiers battus puisqu’une certaine controverse peut en émaner. D’ailleurs, c’était le cas du Spravato, un dérivé de la kétamine indiqué pour la dépression réfractaire selon Santé Canada, qui, lors de sa commercialisation, a causé toute une controverse. Dans un même ordre d’idées, la psilocybine serait à considérer dans l’arsenal thérapeutique, mais davantage d’études seraient nécessaires avant de pouvoir statuer sur les différentes indications et populations visées.
RÉFÉRENCES
1. LOWE H, TOYANG N, STEELE B, GRANT J, ALI A, GORDON L, NGWA W. PSYCHEDELICS: ALTERNATIVE AND POTENTIAL THERAPEUTIC OPTIONS FOR TREATING MOOD AND ANXIETY DISORDERS. MOLECULES [EN LIGNE]. 14 AVRIL 2022 [CONSULTÉ LE 26 FÉVRIER 2023];27(2520):1- 19. DISPONIBLE: HTTPS://DOI.ORG/10.3390/MOLECULES27082520
2. DINIS-OLIVEIRA RJ. METABOLISM OF PSILOCYBIN AND PSILOCIN: CLINICAL AND FORENSIC TOXICOLOGICAL RELEVANCE. DRUG METAB REV [EN LIGNE]. 2017 [CONSULTÉ LE 6 MARS 2023];49(1):84–91. DOI : HTTPS://DX.DOI.ORG/10.1080/03602532.2016.1278228
3. LING S, CEBAN F, LUI LMW, LEE Y, TEOPIZ KM, RODRIGUES NB, LIPSITZ O, ET AL. MOLECULAR MECHANISMS OF PSILOCYBIN AND IMPLICATIONS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION. CNS DRUGS [EN LIGNE]. 17 NOVEMBRE 2021 [CONSULTÉ LE 26 FÉVRIER 2023];36:17-30. DOI: HTTPS://DOI.ORG/10.1007/S40263-021-00877-Y
4. PROUZEAU D, CONEJERO I, VOYVODIC PL, ET AL. PSILOCYBIN EFFICACY AND MECHANISMS OF ACTION IN MAJOR DEPRESSIVE DISORDER: A REVIEW. CURR PSYCHIATRY REP [EN LIGNE]. 2022 [CONSULTÉ LE 6 MARS 2023];24, 573–581. DOI : HTTPS://DOI.ORG/10.1007/S11920-022-01361-0
5. LOWE H, TOYANG N, STEELE B, VALENTINE H, GRANT J, ALI A, ET AL. THE THERAPEUTIC POTENTIEL OF PSILOCYBIN. MOLECULES [EN LIGNE]. 2021 [CONSULTÉ LE 24 FÉVRIER 2023];26(10):2948. DISPONIBLE: DOI: HTTPS://DOI.ORG/10.3390/MOLECULES26102948
6. GOODWIN GM, AARONSON ST, ALVAREZ O, ARDEN PC, BAKER A, ET AL. SINGLE-DOSE PSILOCYBIN FOR A TREATMENT-RESISTANT EPISODE OF MAJOR DEPRESSION. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE [EN LIGNE]. 3 NOVEMBRE 2022 [CONSULTÉ LE 26 FÉVRIER 2023];387(18) : 1637-1648. DISPONIBLE : DOI : HTTPS://DOI.ORG/10.1056/NEJMOA2206443
7. L NX, HU YR, CHEN WN ET ZHANG B. DOSE EFFECT OF PSILOCYBIN ON PRIMARY AND SECONDARY DEPRESSION: A PRELIMINARY SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS [EN LIGNE]. 1 JANVIER 2022 [CONSULTÉ LE 26 FÉVRIER 2023];296(2022) : 26-34. DISPONIBLE : DOI : HTTPS://DOI.ORG/10.1016/J.JAD.2021.09.041
8. BOGENSCHUTZ MP, ROSS S, BHATT S, ET AL. PERCENTAGE OF HEAVY DRINKING DAYS FOLLOWING PSILOCYBIN-ASSISTED PSYCHOTHERAPY VS PLACEBO IN THE TREATMENT OF ADULT PATIENTS WITH ALCOHOL USE DISORDER: A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL. JAMA PSYCHIATRY. [EN LIGNE]. 2022;79(10):953–962. DISPONIBLE : DOI : HTTPS://DOI.ORG/10.1001/JAMAPSYCHIATRY.2022.2096
L'Impharmation 
Laisser un commentaire